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4场进球:2020年研發管線報告:哪些領域值得關注?

時間:2020/01/02來源:藥明康德閱讀:67

4场进球 www.kbbjt.com 2020年已經來了!在新十年的起點,我們對生物醫藥創新的時代有什么樣的期許?日前,Pharmaceutical Executive公司公布了2020年研發管線報告(Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report)。這已經是這家公司公布的第16個年度研發管線報告。這一報告對包括細胞和基因療法、CRISPR基因編輯、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)等多個研發領域的研發管線進行了盤點。今天,藥明康德內容團隊將為您介紹這一報告的精彩內容。

新一代細胞和基因療法

根據數據分析平臺公司Signals Analytics提供的數據,目前有超過3300個細胞和基因療法(cell and gene therapy,CGT)處于2期臨床到4期臨床開發階段,顯示出這一領域的研發活動異?;鈐?。CGT可以用于治療包括癌癥、血友病、亨廷頓舞蹈癥、鐮狀細胞貧血癥,肌萎縮性側索硬化(ALS)等多種疾病。

去年,不但諾華公司(Novartis)治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的Zolgensma獲得美國FDA批準,bluebird bio公司開發的治療β地中海貧血癥的Zynteglo也獲得了歐盟的批準。而且,英國國家衛生醫療質量標準署(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)推薦基因療法Luxturna作為治療由于RPE65基因突變導致的遺傳性視網膜營養不良患者。這代表著監管機構以及付費機構對這一創新治療模式的肯定。

由于CAR-T療法的蓬勃發展,目前細胞和基因療法領域最熱門的靶點是CD19,有超過300個臨床試驗檢驗靶向CD19的細胞和基因療法。CAR-T療法的新興熱門靶點B細胞抗原成熟蛋白(BCMA)也位列前十。

▲基因和細胞療法臨床試驗最多的靶點(圖片來源:參考資料[1],藥明康德內容團隊編輯)

除了大家熟知的CAR-T療法和CRISPR技術以外(下面會進一步介紹),這一領域的研究工作還包括開發基于誘導多能干細胞(iPSC)的創新療法。例如,Fate Therapeutics公司在去年的ASH年會上首次公布了使用iPSC分化生成“即用型”T細胞和天然殺傷細胞的臨床試驗結果。去年8月,拜耳(Bayer)公司宣布收購BlueRock Therapeutics公司。該公司的技術專長是基于京都大學山中伸彌(Shinya Yamanaka)教授的發明而建立的iPSC技術平臺?!?/p>

拜耳對BlueRock的收購只是去年大型藥企通過收購生物技術公司,擴充基因療法和細胞療法研發專長的一個例子。去年羅氏完成了對基因療法明星公司Spark Therapeutics公司的收購,在年底又以高達11.5億美元的前期付款收獲Sarepta公司治療杜氏肌營養不良癥(DMD)的在研基因療法。

▲2019年基因和細胞療法領域的部分收購/交易(數據來源:公開資料,藥明康德內容團隊制圖)

報告表示,潛在“治愈性”療法的出現顯示了在再生性醫藥方面的研究成果。

CRISPR獲得業界關注

CRISPR技術讓研發人員能夠更簡易有效地對基因組進行編輯,給基因組編輯研究帶來了革命性的改變。雖然CRISPR技術仍然處于早期開發階段,但是對業界對這一技術的興趣與日俱增。根據Signals Analytics公司的數據,CRISPR研究在過去5年中已經獲得20億美元研究基金的支持。更多醫藥公司開始發布與CRISPR技術相關的研究論文和專利。

▲醫藥公司發布的CRISPR科學論文(上圖),CRISPR論文數目(下圖)(圖片來源:參考資料[1])

去年,CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司聯合開發的CTX001首次公布臨床試驗結果。CTX001是一款使用CRISPR-Cas9系統進行體外基因編輯的自體造血干細胞療法。一名輸血依賴性β地中海貧血癥(TDT)患者和一名嚴重鐮狀細胞貧血癥(SCD)患者在接受CTX001治療后,均達到停止依賴輸血的效果。美國首個使用CRISPR技術編輯的T細胞療法也表現出良好的安全性,這一療法的臨床試驗結果在ASH年會上公布。

著名學者張鋒博士創建的Editas Medicine公司也在去年7月宣布開始世界首例體內CRISPR基因編輯臨床試驗,治療Leber先天性黑朦10患者。這些臨床試驗仍在進行中,它們的結果將幫助研發人員進一步了解基于CRISPR技術的基因編輯療法的安全性和療效。

除了被用于開發創新基因編輯療法以外,CRISPR技術也被用于開發靈敏和簡易的分子診斷技術。張鋒博士去年3月創建了名為Sherlock Biosciences的分子診斷技術公司。其核心技術平臺為基于CRISPR技術的SHERLOCK診斷技術平臺和基于合成生物學的分子診斷平臺INSPECTR。而另一位CRISPR技術先驅Jennifer Doudna博士則在2018年聯合創建了基于CRISPR技術的分子診斷公司Mammoth Biosciences。在去年3月,它從加州大學伯克利分?;竦肅as14的獨家研發許可,讓該公司的診斷技術能夠對雙鏈DNA,單鏈DNA以及RNA進行搜索。

2019年“生物技術猛公司”(Fierce Biotech’s 2019 Fierce 15)之一Locus Biosciences則為CRISPR技術開辟了新的應用領域。該公司將編碼Cas3核酸酶的轉基因表達在噬菌體中,Cas3與通常的Cas9核酸酶的不同之處在于Cas9只在指定位點切開DNA雙鏈,而Cas3能夠將指定DNA序列完全切碎。Locus公司旨在利用Cas3這一特性產生對耐藥性細菌具有特異性殺傷效果的噬菌體。該公司與楊森(Janssen)公司在去年年初達成數額高達8.18億美元的研發協議。其領先在研療法已經進入臨床開發階段,在尿道感染患者中靶向大腸桿菌。

CRISPR領域的初步臨床進展表明這項突破性技術正在獲得更多的業界關注,然而它能否為患者帶來裨益仍然需要在臨床試驗中得到驗證。

治療心臟疾病的新戰場

根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的統計,心血管疾?。–VD)仍然是導致男性和女性死亡的首要原因。高血壓、高膽固醇和吸煙是導致CVD的關鍵風險因子。雖然已經有多款獲批療法治療高血壓、高膽固醇,以及起到導致CVD疾病的因素,但是研究人員仍然在不斷開辟治療CVD的“新戰場”。根據Signals Analytics公司的統計,高血壓、充血性心力衰竭、和動脈粥樣硬化是臨床前研究最多的適應癥。

在CVD靶點中,PCSK9和SLC5A2(又名SGLT2)是研發進展最快的靶點。多款PCSK9抑制劑已經獲批上市,而諾華公司靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran也有望在今年遞交上市申請。

▲PCSK9和SGLT2是心血管疾病領域進展最快的研究靶點(圖片來源:參考資料[1])

包括達格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)和恩格列凈(empagliflozin)在內的SGLT2抑制劑已經獲批在2型糖尿病患者中降低不同類型的心血管事件風險。而且,阿斯利康的達格列凈已經獲得美國FDA授予的快速通道資格,有望在非2型糖尿病患者中降低心力衰竭風險。它在名為DAPA-HF的3期臨床試驗中將非2型糖尿病患者的心衰加重風險降低27%。

除了SGLT2抑制劑以外,諾和諾德(Novo Nordisk)的GLP-1受體激動劑索馬魯肽(semaglutide)與標準療法聯用,可以將患者主要心血管不良事件風險降低21%(口服劑型)或26%(注射劑型)。諾和諾德已經向FDA遞交監管申請,有望在今年年初獲批擴展適應癥。

血液中血管加壓素(vasopressin)水平過高與充血性心力衰竭的進展相關。拜耳公司開發的BAY 1753011是一款血管加壓素受體1和2(VR1和VR2)的拮抗劑,旨在通過阻斷血管加壓素信號通路,緩解心力衰竭的進展。目前,它在2期臨床試驗中接受檢驗。

去年8月,Idorsia公司公布了該公司的口服雙重內皮素(endothelin)受體拮抗劑aprocitentan治療高血壓患者的2期臨床試驗結果。Aprocitentan與安慰劑相比,顯著降低患者的血壓。目前,Idorsia公司已經展開3期臨床試驗,治療血壓不受控制的高血壓患者。

CAR-T療法的持續革新

關于第一款嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors,CARs)研究在近三十年前第一次在科學期刊上發表。然而,直到近幾年,研究人員才能夠將這一科學突破轉化為給患者帶來益處的創新療法。根據Signals Analytics的統計,與CAR-T相關的科學論文、專利和臨床試驗數目在過去幾年里持續高速增長,漲幅快于整個生態系統。

▲CAR-T領域(左)和整個生態系統(右)的科學論文、專利和臨床試驗數目增長速度(圖片來源:參考資料[1])

在2017年首次獲得FDA批準之后,今年CAR-T領域有望迎來3款新的獲批療法,分別為靶向CD19,百時美施貴寶(BMS)的liso-cel,吉利德科學的KTE-X19;和BMS與bluebird bio公司聯合開發,靶向BCMA的ide-cel。

自身免疫性疾?。篊AR-T療法的新應用

通常,CAR-T療法的設計是讓T細胞能夠靶向攻擊腫瘤細胞。隨著CAR-T技術的發展,新興生物技術公司開始設計新一代CAR-T療法,治療自身免疫性疾病。例如,基于賓夕法尼亞大學研究的Cabaletta Bio公司名為CAAR的技術平臺,通過將引發自身免疫反應的自體抗原表達在CAR的細胞外域,讓這種CAR-T療法能夠特異性靶向表達自體抗原受體的B細胞,從而達到完全并持久消除導致自身免疫性疾病的B細胞,同時?;て淥麭細胞群體的作用。

▲CAAR技術平臺與CAR-T技術的區別(圖片來源:Cabaletta Bio公司官網)

目前該公司有多款治療自身免疫性疾病的CAR-T療法處于臨床前階段,預計今年將開始首個臨床試驗。

而Quell Therapeutics公司治療自身免疫性疾病的策略是為具有免疫抑制功能的調節性T細胞(Treg)裝上CAR。讓它們能夠在特定環境中起到免疫抑制的作用。這家公司去年3月成立,并獲得4000萬美元融資,是2019年“生物技術猛公司”之一。該公司開發的CAR-Treg療法可以用于治療器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

Sangamo公司也有一款CAR-Treg療法即將進入臨床開發階段,這款名為TX200的創新療法將用于治療實體器官移植帶來的免疫排斥反應。

報告指出,在CAR-T療法領域,傳統的CAR-T設計技術已經逐漸成熟,研究工作的焦點轉向提高這一療法的效力和降低毒副作用,從而擴展CAR-T療法治療癌癥的范圍,并且超越癌癥,治療其它疾病。

阿爾茨海默?。菏胂M?/strong>

阿爾茨海默病是最為常見的癡呆癥類型,雖然對治療這一疾病的新藥開發活動在過去十幾年里非?;鈐?,但是這些投入產出具有希望的臨床結果卻少得可憐。根據Signals Analytics公司的分析,阿爾茨海默病與其它中樞神經系統疾病相比,在臨床前研發方面處于最為活躍的地位。然而,在837項臨床試驗中,獲得積極結果的臨床試驗只占已結束試驗的9%。

▲阿爾茨海默癥的臨床前研究最為活躍,但是臨床開發結果一般(圖片來源:參考資料[1])

不過去年年底,兩則新聞讓人們重新燃起對阿爾茨海默病療法的期望。在去年10月,渤健和衛材決定今年向FDA遞交靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體aducanumab的生物制品許可申請(BLA)。隨后中國藥監局在去年11月有條件批準綠谷制藥的九期一(甘露特納膠囊)上市,這款新藥已經在中國各大藥房上市。

這兩則新聞雖然都引起了很多爭議,但是它們也為失望頻頻的阿爾茨海默病領域打了一劑“強心針”。β淀粉樣蛋白一度是最為熱門的阿爾茨海默病靶點,但是多項3期臨床試驗的失敗讓人對“淀粉樣蛋白假說”的合理性產生了懷疑。Aducanumab的神奇反轉顯示,將大腦中的淀粉樣蛋白水平大幅度、持久地降低可能與延緩大腦認知能力的衰退相關。這意味著,如何安全有效地最大限度清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積可能是治療阿爾茨海默病的關鍵之一。例如,羅氏正在進行的臨床試驗將利用其“大腦穿梭技術”,提高淀粉樣蛋白抗體gantenerumab穿越血腦屏障,進入大腦的水平和在大腦中的分布,從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。

而在靶向淀粉樣蛋白以外,其它機制也有可能治療阿爾茨海默病。目前在研發管線中,有多款在研療法的靶點不是淀粉樣蛋白。其中,vTv Therapeutics公司的azeliragon是一款靶向高級糖化終產物受體(RAGE)的小分子。RAGE能夠與多種糖化終產物結合,與糖尿病并發癥相關。2型糖尿病和阿爾茨海默病之間的相關性已經得到多項研究的驗證。vTv公司今年將啟動2/3期臨床試驗,使用azeliragon治療患有糖尿病的輕度阿爾茨海默病患者。

渤健在宣布將遞交aducanumab的BLA之后,又與Ionis Pharmaceuticals公司達成合作,獲得靶向tau蛋白的反義寡核苷酸療法(ASO)IONIS-MAPTRX的研發權益。目前這一靶向tau蛋白的ASO療法處于1期臨床試驗階段。

結語

該報告表示,雖然開發創新療法,為患者帶來價值和益處從來不是一條坦途,但是眾多生命科學公司不懈地努力研究正在結出碩果,有望帶來革命性,甚至治愈性療法。我們期待這一天的早日到來。

參考資料:

[1] Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report. Retrieved December 31, 2019, from //www.pharmexec.com/pharm-exec-s-2020-pipeline-report

[2] Cardiovascular Benefits of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.2702.

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